Den nye princip om kræftbehandling, har fortjent Nobelprisen i 2018
Danner / / December 19, 2019
Efter Nobelkomiteen to år i træk blev præsenteret i fysiologi eller medicin-prisen for rent grundforskning, denne gang han endelig levet op til forventningerne og får prisen for kræft immunterapi. Prisen vil dele amerikansk immunolog James Ellison og hans japanske kollega Tasuku Honjo. Valg af udvalg overraskede ingen - i hvert fald, navnet på James Ellison sidste par år falder konsekvent i den "korte liste" over nominerede i henhold til journalister.
I 2016 Clarivate Analytics Agency, som er en prognose baseret på at citere af forskere, inkluderet det til din liste over potentielle vindere. Ellison Honjo udvikling og ført til fremkomsten af et nyt princip for behandling af maligne tumorer, baseret på evnen af vores eget immunsystem til at genkende og ødelægge kræftceller.
immunitetskrav bremser
Job immunceller, i dette tilfælde - T-lymfocytter på randen mellem "nedosledit" og "magtfuldkommenhed". At opretholde balancen og forebygge autoimmune sygdomme, når celler begynder at fejlagtigt angribe normale celler, lymfocytter har en "gas" og "bremse". Dette protein receptorer på celleoverfladen, hvis binding visse molekyler eller ligander aktiverer eller inhiberer aktiviteten af immunsystemet til at ødelægge de potentielle "fjender".
Tilsammen er disse regulatorer kaldes immune kontrolpunkterEller "Checkpoint". I hver gruppe af "checkpoints" (stimulerende og immunitet hæmmere) omfatter mere end et dusin molekyler, men her vil vi se på to af dem - CTLA-4 og PD-1. Begge disse molekyler er de "bremser" af immunsystemet.
Cytotoksiske T-celler modtage oplysninger om, hvad de har brug for at være opmærksomme, fra antigen-præsenterende celler, der "Vis" lymfocytter fragmenter af fremmede proteiner. For at aktivere lymfocytterne til tumorceller, bør antigenpræsenterende celle kontakt ikke blot med T-celle-receptoren, men med co-stimulatoriske receptor CD-28. I CD-28 er "onde tvillingebror» CTLA-4, som interagerer med den samme markør som CD-28, men tværtimod, det overvældende immunrespons - nemlig T-celleproliferation og produktion af signalmolekyler, der er ansvarlige for implementeringen af immun respons. Hvis "sluk» CTLA-4, i CD-28 ikke vil være konkurrencedygtige og vil der være aktivering af immunsystemet.
Ideen om, at CTLA-4 virker "bremse" af immunitet, tilhører, herunder Ellison. I 1994 medlemmerne af hans laboratorium ved University of California i Berkeley gør denne receptor i søgningen efter lægemidler mod autoimmune sygdomme. Men Ellison havde en anden idé: I stedet for at styrke CTLA-4, foreslog han at blokere det anvendelse af specifikke antistoffer, og derved aktivere antitumor-immunitet i mus carcinom. Egnede belastning - indgivelse antistoffer hæmmede væksten af tumorer i mus. Desuden hærdede mus udviklede immunitet mod denne type af cancer - genindførelse af maligne celler ikke fører til tumordannelse. Artikel offentliggjort med resultaterne af forsøgetForøgelse af antitumorimmunitet af CTLA-4 Blockade i Science i 1996.
antistofbehandling mod CTLA-4 inhiberer væksten af tumorer i mus. Ændringer i tumorstørrelse i kontroldyrene injiceret med irrelevant for receptor-antistof er angivet med hvide cirkler. Forsøgsgrupper blev indgivet en terapeutisk antistof samtidigt med tumorceller (sorte cirkler) eller på den syvende dag efter injektion af tumorceller (hvide firkanter).
Disse og lignende eksperimenter på CTLA-4 blokade forårsaget interesse i branchen, og et par år senere tilgang er blevet testet på mennesker. I 2011 af den amerikanske Food and Drug Administration godkendt den første medicinske medicinsk behandling rettet mod malignt melanom ved at hæmme immunforsvaret "kontrolpunkt" - IpilimumabYervoy Godkendelse Historie (Et monoklonalt antistof, som binder til receptoren og giver det at operere). Så længe det er den eneste godkendte lægemiddel, til arbejdet med CTLA-4.
For dette arbejde, Ellison var tildelt adskillige priser - blandt dem, og Lasker Award, den mest prestigefyldte efter Nobel i medicin, og National Foundation for Cancer Research Award, og priser fra forskellige medicinalfirmaer. Vi kan sige, at Allison fra 2011 årligt modtage nogle award, så denne serie er over Nobel helt naturligt.
Den anden "arm" af immunitet - PD-1 - kom til klinikken senere, selv om der blev åbnet flere år tidligere. Denne fortjeneste hører til medarbejder i Kyoto University i Japan Tasuku Honjo. Han og hans kolleger identificeretInducerede ekspression af PD-1, et hidtil ukendt medlem af immunoglobulingensuperfamilien efter programmeret celledød PD-1-gen, fandt, at det tilsvarende protein tilhører immunoglobulin-superfamilien, og har vist, at det på en måde er forbundet med celledød i tumorcellen model.
Det forhold, at PD-1 virker som en negativ regulator af immunitet, var sætEngagement af Pd-1 immuninhibitorisk receptor ved en ny B7 familiemedlem fører til negativ Regulering af lymfocytaktiveringen i 2000 alene. Endvidere i dette arbejde blev det fundet en partner (ligand) PD-1 - et protein, der hedder godt, PD-L1 (ligand af PD-1). Det har vist sig, at kræftceller ofte producerer en masse protein PD-L1 på deres overflade. Ideen om, at blokering både PD-1 og PD-L1 kan føre til aktivering af antitumorimmunitet i mus blev bekræftet i publikationenPD-1 blokade inhiberer hæmatogen spredning af dårligt immunogene tumorceller ved forøget rekruttering af effektor T-celler 2005.
Allerede i 2006 blev lanceret den første kliniske forsøg i mennesker, men den første anti-PD-1 lægemiddel blev godkendt nivolumabOpdivo Godkendelse Historie til behandling af kræft i 2014. Samtidig er det blevet godkendt, og et andet stof - pembrolizumabKeytruda Godkendelse Historie af selskabet Merck. Blandt de typer cancer mod hvilken effekten af anti-PD-1-antistof, - forløber melanom, ikke-småcellet lungekræft, renalcellecarcinom, Hodgkins lymfom og andre.
Virkningsmekanismen af inhibitorer af PD-1 og PD-L1. T-celle på sin overflade har en T-cellereceptor (TCR) og PD-1-receptor, hvorigennem en lymfocyt samvirker med både den antigenpræsenterende celle (APC), og med en cancercelle, som har et protein PD-L1. Antistoffer, som blokerer både PD-1 og PD-L1, ikke giver en kræftcelle "slow down" immunresponset mod det.
Hvad har ændret sig i behandlingen af kræft
Indtil for nylig er cancerterapi baseret på tre hovedprincipper - kirurgi, bestråling af tumoren ved stråling og anticancer kemoterapi, hvor målet er en relativt ikke-specifik, med få undtagelser, ødelæggelse af hurtigt delende tumorceller med toksisk stoffer.
Men i begyndelsen af det XX århundrede, forskere indså, at tumorcellerne - samme mål immunitet, bakterier og parasitter, og har taget de første forsøg på at behandle tumorer i immun aktivering. Ikke desto mindre er ideen om en anti-cancer immunitet i et tidspunkt nægtede. De opdagelser gjort i laboratorier Ellison og Honjo, radikalt ændret denne opfattelse, og terapi "Hæmmere checkpoints", især antistoffer mod PD-1 og PD-L1, er nu på forkant medicin.
"I klinisk onkologi er en af de største begivenheder i historien", - siger vicegeneraldirektør Det Nationale Forskningscenter for Pædiatrisk Hæmatologi, onkologi og immunologi ved navn Dima Rogachev Mihail Maschan. "Vi er først nu begyndt at høste de fordele, som bragte udviklingen af denne form for terapi. Nu er det registreret fem (faktisk seks. - Ca.. Red.), Denne gruppe af lægemidler, og udvikle der er snesevis, hvis ikke hundredvis af molekyler, som udnytter dette princip. "
Hvad er forskellen på disse stoffer fra de mere traditionelle behandlingsmetoder? Som vist ved de første resultater af kliniske forsøg med patienter med en aggressiv form for melanom, det første godkendte terapi "checkpoint inhibitor" øgetLængste opfølgning af flest melanom patienter behandlet med Ipilimumab viser nogle overleve op til ti år overlevelse og en halv gange sammenlignet med standard kemoterapi. Desuden er immunterapi tildelt patienter i tilfælde, hvor standard kemoterapi ikke har hjulpet eller sygdom returneres. For eksempel blandt de typer af kræft, for hvilken behandling er godkendt pembrolizumab - metastatisk lungekræft og tilbagevendende hoved- og halscancer. Mange patienter med sådanne diagnoser kemoterapi hjælper ikke.
"Det faktum, at patienter med udbredte tumorer, især melanomer, er nu en kombination af disse Checkpoint inhibitorer af langtidsoverlevelse, dvs. faktisk helbredelse kan opnås på 30-40 procent tilfælde. I visse andre tumorer, også meget bedre resultater", - siger Mikhail Maschan. "Dette er begyndelsen på den måde, men vi kender mange typer af tumorer - og lungekræft, og melanom, og nogle andre, hvor terapi demonstrerede effektivitet, men endnu mere - hvor hun kun studeret, forsket sin kombination med traditionelle former for terapi. Antallet af mennesker, der har overlevet titusinder af målte takket være denne terapi. "
ikke et universalmiddel
Desværre, på trods af de lovende resultater, terapi "kontrolpunkt hæmmere" hjælper ikke alle. For eksempel, et protein PD-L1 udtrykt af cancerceller, ikke alle mennesker, fordi immunterapi rettet mod det fungerer ikke, hvis der ikke er noget protein. Der er beviser for, at denne type behandling der er bedst til at hjælpe patienter, der har den ene eller anden grund øgede sandsynligheden for mutationer i DNA, herunder under indflydelse af tobaksrøg eller stråling. For eksempel den allerede nævnte pembrolizumab anbefales som en terapi ikke drives eller metastatiske tumorer hos patienter med nedsat DNA-reparation. Dette er den første begivenhed i cancerterapi når anbefales lægemidletTissue-uafhængig kræft narkotika får hurtige godkendelse fra US regulator til behandling af tumorer kun baseret på tilstedeværelsen af visse mutationer, uanset tumortype.
"Kræft - hundreder hvis ikke tusinder af forskellige sygdomme, og hver sine egne mekanismer og molekylære veje, der mens du arbejder, og ingen vil komme op med et lægemiddel, der er effektiv i alle typer af kræft i alle patienter. Men disse lægemidler hjælp i forskellige typer af tumorer, fordi de ikke opererer på de enkelte processer i tumorceller, og på niveau med immunsystemet, "- siger Maschan.
Desuden terapien er ikke uden bivirkninger. Først og fremmest, det er en autoimmun reaktion, fordi de stoffer forårsager aktivering af immunsystemet, "foragter hunde med kæder," som Michael Maschan. Behandling "checkpoint hæmmere" kan føre til betændelse i forskellige organer. Hertil kommer, at lægemidler virker godt hos voksne, men virker ikke på børn. Endelig behandling af hidtil meget, meget dyrt.
"Denne revolution er primært rørt voksen onkologi, disse undersøgelser i pædiatrisk onkologi er ikke en revolution gjort, fordi børns tumorer biologisk bygget forskelligt, immunsystemet ser dem meget dårligt, - forklarer han Maschan. - I Rusland officielt godkendt til brug tre lægemidler i denne gruppe. Men desværre, at prisen på et behandlingsforløb er ganske høj, det måles i titusindvis af dollars om året., Det russiske biofarmaceutisk selskab arbejder dog på at udvikle lokale versioner af disse stoffer, og det er sandsynligt, at i den nærmeste fremtid, de vil blive vist på markedet til lavere priser. Jeg tror, at dette kan forventes i et år -. To "
har også læst
- 15 tegn på kræft, der ikke kan ignoreres kvinder →
- 35 grunde til, at vi er mere heldige end vores forældre →
- Medicinske procedurer, hvor passagen er ikke at glemme →