"Det vigtigste for livet er døden": et interview med epigenetikeren Sergei Kiselyov
Miscellanea / / August 01, 2021
Om mus, forlængelse af livet og miljøets indvirkning på vores genom og menneskehedens fremtid.
Sergey Kiselev - Læge i biologiske videnskaber, professor og leder af Laboratoriet for Epigenetik ved Institut for Generel Genetik opkaldt efter N. OG. Vavilov Russian Academy of Sciences. I sine offentlige foredrag taler han om gener, stamceller, mekanismer for epigenetisk arv og fremtidens biomedicin.
Lifehacker talte med Sergey og fandt ud af, hvordan miljøet påvirker os og vores genom. Og vi lærte også, hvad biologisk alder tildeles os af naturen, hvad det betyder for menneskeheden, og om vi kan forudsige vores fremtid ved hjælp af epigenetik.
Sergey Kiselev
Epigenetiker, doktor i biologiske videnskaber.
Om epigenetik og dens indvirkning på os
- Hvad er genetik?
Oprindeligt var genetik dyrkning af ærter af Gregor Mendel i det 19. århundrede. Han studerede frø og forsøgte at forstå, hvordan arvelighed påvirker f.eks. Deres farve eller rynker.
Videre begyndte forskere ikke kun at se på disse ærter udefra, men klatrede også indeni. Og det viste sig, at arv og manifestation af denne eller den egenskab er forbundet med cellekernen, især kromosomerne. Derefter kiggede vi endnu dybere inde i kromosomet og så, at det indeholder et langt molekyle deoxyribonukleinsyre - DNA.
Derefter antog vi (og senere beviste), at det er DNA -molekylet, der bærer den genetiske information. Og så indså de, at gener er kodet i dette DNA -molekyle i form af en bestemt tekst, som er informative arvelige enheder. Vi lærte, hvad de er lavet af, og hvordan de kan kode for forskellige proteiner.
Så blev denne videnskab født. Det vil sige, at genetik er arv efter visse træk i en række generationer.
— Hvad er epigenetik? Og hvordan kom vi frem til, at genetik alene ikke er nok til, at vi forstår naturens struktur?
Vi klatrede inde i cellen og indså, at gener er forbundet med et DNA -molekyle, som som en del af kromosomer kommer ind i delende celler og er arvet. Men trods alt dukker en person også op fra kun en celle, hvor der er 46 kromosomer.
Zygoten begynder at dele sig, og efter ni måneder dukker pludselig en hel person op, hvor de samme kromosomer er til stede. Desuden er de i hver celle, hvoraf der er omkring 10 i en voksen krop.14. Og disse kromosomer har de samme gener, som var i den oprindelige celle.
Det vil sige, at den oprindelige celle - zygoten - havde et bestemt udseende, formåede at dele sig i to celler, derefter gjorde det et par gange mere, og derefter ændrede dets udseende sig. En voksen er en flercellet organisme, der består af et stort antal celler. Sidstnævnte er organiseret i fællesskaber, som vi kalder stoffer. Og de danner til gengæld organer, der hver især har et sæt individuelle funktioner.
Cellerne i disse fællesskaber er også forskellige og udfører forskellige opgaver. For eksempel er blodlegemer fundamentalt forskellige fra hår-, hud- eller leverceller. Og de deler sig konstant - for eksempel på grund af påvirkning af et aggressivt miljø eller fordi kroppen simpelthen har et behov for vævsfornyelse. For eksempel taber vi i hele vores liv 300 kg epidermis - vores hud slæber simpelthen af.
Og under reparationen er tarmcellerne fortsat tarmcellerne. Og hudceller er hudceller.
Cellerne, der danner hårsækken og giver anledning til hårvækst, bliver ikke pludselig til et blødende hovedsår. Cellen kan ikke gå amok og sige: "Jeg er nu blod."
Men den genetiske information i dem er stadig den samme som i den oprindelige celle - zygoten. Det vil sige, at de alle er genetisk identiske, men de ser forskellige ud og udfører forskellige funktioner. Og denne mangfoldighed af dem er også arvet i en voksen organisme.
Det er denne form for arv, supragenetisk, som er over genetik eller uden for den, der blev kaldt epigenetik. Præfikset "epi" betyder "ud, over, mere."
- Hvordan ser de epigenetiske mekanismer ud?
Der er forskellige typer epigenetiske mekanismer - jeg vil tale om to hovedmekanismer. Men der er andre, ikke mindre vigtige.
Den første er standarden for arv af kromosompakning under celledeling.
Det giver læsbarhed af visse fragmenter af en genetisk tekst bestående af nukleotidsekvenser kodet med fire bogstaver. Og i hver celle er der en to meter streng DNA bestående af disse bogstaver. Men problemet er, at det er svært at håndtere.
Tag en almindelig to meter tynd tråd, krøllet til en slags struktur. Det er usandsynligt, at vi finder ud af, hvor hvilket fragment er placeret. Du kan løse det sådan: vind tråden på spoler, og læg dem oven i hinanden i hulrum. Således vil denne lange tråd blive kompakt, og vi vil helt klart vide, hvilket fragment af den er på hvilken spole.
Dette er princippet om emballering af genetisk tekst i kromosomer.
Og hvis vi har brug for at få adgang til den ønskede genetiske tekst, kan vi bare vikle spolen lidt af. Selve tråden ændres ikke. Men den er viklet og lagt på en sådan måde, at den giver en specialiseret celle adgang til visse genetiske oplysninger, som konventionelt er på spolens overflade.
Hvis cellen udfører blodets funktion, vil lægningen af tråden og spolerne være den samme. Og for eksempel for leverceller, der udfører en helt anden funktion, vil stylingen ændre sig. Og alt dette vil arves i en række celledelinger.
En anden velstuderet epigenetisk mekanisme, der tales mest om, er DNA-methylering. Som sagt er DNA en lang polymersekvens, cirka to meter lang, hvor fire nukleotider gentages i forskellige kombinationer. Og deres forskellige sekvens bestemmer et gen, der kan kode for en slags protein.
Det er et meningsfuldt fragment af en genetisk tekst. Og ud fra arbejdet i en række gener dannes cellens funktion. For eksempel kan du tage en uldtråd - der titter mange hår ud af den. Og det er disse steder, methylgrupperne er placeret. Den fremspringende methylgruppe tillader ikke synteseenzymer at vedhæfte, og dette gør også denne DNA -region mindre læsbar.
Lad os tage sætningen "du kan ikke have barmhjertighed med at udføre". Vi har tre ord - og afhængigt af arrangementet af kommaer mellem dem, vil betydningen ændre sig. Det samme er med den genetiske tekst, kun i stedet for ord - gener. Og en af måderne at forstå deres betydning er at vikle dem på en bestemt måde på en spole eller placere methylgrupper de rigtige steder. For eksempel, hvis "eksekver" er inde i sløjferne, og "benådning" er udenfor, så vil cellen kun kunne bruge betydningen "have barmhjertighed".
Og hvis tråden er viklet anderledes, og ordet "udfør" er øverst, så vil der være en udførelse. Cellen vil læse disse oplysninger og ødelægge sig selv.
Cellen har sådanne programmer for selvdestruktion, og de er ekstremt vigtige for livet.
Der er også en række epigenetiske mekanismer, men deres generelle betydning er placeringen af tegnsætningstegn for korrekt læsning af den genetiske tekst. Det vil sige, at DNA -sekvensen, selve den genetiske tekst, forbliver den samme. Men yderligere kemiske ændringer vil forekomme i DNA, som skaber et syntakstegn uden at ændre nukleotiderne. Sidstnævnte vil ganske enkelt have en lidt anden methylgruppe, som som følge af den resulterende geometri vil stikke ud til siden af tråden.
Som et resultat heraf opstår der et tegnsætningstegn: "Du kan ikke henrettes, (vi stammer, fordi der er en methylgruppe her) for at have barmhjertighed." Så en anden betydning af den samme genetiske tekst dukkede op.
Bundlinjen er dette. Epigenetisk arv er en type arv, der ikke er relateret til sekvensen af den genetiske tekst.
- Når vi taler groft, er epigenetik en overbygning over genetik?
Dette er egentlig ikke en overbygning. Genetik er et solidt fundament, fordi DNA fra en organisme er uændret. Men en celle kan ikke eksistere som en sten. Livet skal tilpasse sig sit miljø. Derfor er epigenetik en grænseflade mellem en stiv og utvetydig genetisk kode (genom) og det ydre miljø.
Det gør det uændret arvet genom til at tilpasse sig det ydre miljø. Desuden er sidstnævnte ikke kun det, der omgiver vores krop, men også hver nabocelle for en anden celle i os.
- Er der et eksempel på epigenetisk indflydelse i naturen? Hvordan ser det ud i praksis?
Der er en række mus - agouti. De er kendetegnet ved en lys rødlig-pink pelsfarve. Og også disse dyr er meget utilfredse: Fra fødslen begynder de at blive syge med diabetes, har en øget risiko for fedme, de udvikler kræft tidligt, og de lever ikke længe. Dette skyldes det faktum, at et bestemt genetisk element blev inkorporeret i regionen af agouti -genet og skabte en sådan fænotype.
Og i begyndelsen af 2000'erne oprettede den amerikanske videnskabsmand Randy Girtl et interessant eksperiment på denne muselinje. Han begyndte at fodre dem med plantemad, der er rig på methylgrupper, det vil sige folsyre og B -vitaminer.
Som et resultat blev musens afkom, der blev opdrættet på en diæt med mange vitaminer hvide. Og deres vægt vendte tilbage til det normale, de stoppede med at lide af diabetes og døde tidligt af kræft.
Og hvad var deres opsving? Det faktum, at der var en hypermethylering af agouti -genet, hvilket førte til fremkomsten af en negativ fænotype hos deres forældre. Det viste sig, at dette kunne løses ved at ændre det eksterne miljø.
Og hvis fremtidige afkom understøttes af den samme kost, vil de forblive de samme hvide, glade og sunde.
Som Randy Girtle sagde, er dette et eksempel på, at vores gener ikke er skæbne, og vi på en eller anden måde kan kontrollere dem. Men hvor meget er stadig et stort spørgsmål. Især når det kommer til en person.
- Er der eksempler på en sådan epigenetisk indflydelse af miljøet på mennesker?
Et af de mest berømte eksempler er hungersnøden i Holland i 1944-1945. Det var de sidste dage af den fascistiske besættelse. Derefter afbrød Tyskland alle leveringsveje til mad i en måned, og titusinder af hollændere døde af sult. Men livet fortsatte - nogle mennesker blev stadig undfanget i den periode.
Og de led alle sammen af fedme, havde en tendens til fedme, diabetes og nedsat levetid. De havde meget lignende epigenetiske modifikationer. Det vil sige, at deres gener blev påvirket af ydre forhold, nemlig den kortsigtede sult hos forældre.
- Hvilke andre eksterne faktorer kan påvirke vores epigenom på en sådan måde?
Ja, alt påvirker: et stykke brød spist eller en skive appelsin, en røget cigaret og vin. Hvordan det fungerer er en anden sag.
Det er enkelt med mus. Især når deres mutationer er kendt. Folk er meget vanskeligere at studere, og forskningsdata er mindre pålidelige. Men der er stadig nogle korrelationsstudier.
For eksempel var der en undersøgelse, der undersøgte DNA -methylering hos 40 børnebørn af ofre for Holocaust. Og forskere i deres genetiske kode identificerede forskellige områder, der korrelerede med gener, der var ansvarlige for stressende tilstande.
Men igen, dette er en sammenhæng på en meget lille prøve, ikke et kontrolleret eksperiment, hvor vi gjorde noget og fik visse resultater. Det viser dog igen: alt hvad der sker med os påvirker os.
Og hvis du passer på dig selv, især når du er ung, kan du minimere de negative virkninger af det ydre miljø.
Når kroppen begynder at falme, viser det sig værre. Selvom der er en publikation, hvor der står, at vi måske i dette tilfælde kan gøre noget ved det.
- Vil ændringen i en persons livsstil påvirke ham og hans efterkommere?
Ja, og der er masser af beviser for dette. Dette er os alle. Det faktum, at vi er syv milliarder af os, er et bevis. For eksempel er menneskelig levealder og dens antal steget med 50% i løbet af de sidste 40 år på grund af det faktum, at mad generelt er blevet mere overkommelig. Disse er epigenetiske faktorer.
- Tidligere nævnte du de negative konsekvenser af Holocaust og hungersnød i Holland. Og hvad har en positiv effekt på epigenomet? Standardrådene er at balancere din kost, holde op med alkohol og så videre? Eller er der noget andet?
Jeg ved ikke. Hvad betyder ernæringsmæssig ubalance? Hvem fandt på en afbalanceret kost? Det, der nu spiller en negativ rolle i epigenetik, er overdreven ernæring. Vi spiser for meget og er fede. I dette tilfælde smider vi 50% af maden i skraldespanden. Dette er et stort problem. Og ernæringsbalance er et rent handelselement. Dette er en kommerciel and.
Livsforlængelse, terapi og menneskehedens fremtid
- Kan vi bruge epigenetik til at forudsige en persons fremtid?
Vi kan ikke tale om fremtiden, for vi kender heller ikke nutiden. Og at forudsige er det samme som at gætte på vandet. Ikke engang på kaffegrumsen.
Alle har deres egen epigenetik. Men hvis vi fx taler om forventet levetid, så er der generelle mønstre. Jeg understreger - for i dag. Fordi vi først troede, at arvelige træk blev begravet i ærter, derefter - i kromosomer og til sidst - i DNA. Det viste sig, at trods alt ikke rigtig i DNA, men derimod i kromosomer. Og nu begynder vi endda at sige, at tegnene på en multicellulær organisme, under hensyntagen til epigenetik, allerede er begravet i en ært.
Viden opdateres konstant.
I dag er der noget, der hedder et epigenetisk ur. Det vil sige, at vi har beregnet den gennemsnitlige biologiske alder for en person. Men de gjorde det for os i dag, efter de moderne menneskers model.
Hvis vi tager personen fra i går - den der levede for 100-200 år siden - for ham kan dette epigenetiske ur vise sig at være helt anderledes. Men vi ved ikke hvilke, for disse mennesker er der ikke længere. Så dette er ikke en universel ting, og ved hjælp af dette ur kan vi ikke beregne, hvordan fremtidens person vil være.
Sådanne forudsigelige ting er interessante, underholdende og naturligvis nødvendige, da de i dag giver et værktøj i hånden - et løftestang, som Archimedes. Men der er ikke noget omdrejningspunkt endnu. Og nu hugger vi til venstre og højre med en håndtag og forsøger at forstå, hvad der kan læres af alt dette.
- Hvad er levetiden for en person ifølge DNA -methylering? Og hvad betyder det for os?
For os betyder det kun, at den maksimale biologiske alder, som naturen har givet os i dag, er omkring 40 år. Og den virkelige alder, der er produktiv for naturen, er endnu mindre. Hvorfor det? Fordi det vigtigste for livet er døden. Hvis organismen ikke frigør plads, territorium og fødeområde til en ny genetisk variant, vil dette før eller siden føre til degeneration af arten.
Og vi, samfundet, trænger os ind i disse naturlige mekanismer.
Og efter at have modtaget sådanne data nu, vil vi om et par generationer kunne foretage en ny undersøgelse. Og vi vil helt sikkert se, at vores biologiske alder vokser fra 40 til 50 eller endda 60. Fordi vi selv skaber nye epigenetiske forhold - som Randy Girtl gjorde med mus. Vores pels blegner.
Men du skal stadig forstå, at der er rent fysiologiske begrænsninger. Vores celler er fyldt med skrald. Og i løbet af livet akkumuleres ikke kun epigenetiske, men også genetiske ændringer i genomet, hvilket fører til begyndelsen af sygdomme med alderen.
Derfor er det på høje tid at indføre en så vigtig parameter som den gennemsnitlige længde af et sundt liv. Fordi usundt kan være langt. For nogle starter det ret tidligt, men på medicin kan disse mennesker leve op til 80 år.
- Nogle rygere lever 100 år, og mennesker, der fører en sund livsstil, kan dø som 30 -årige eller blive alvorligt syge. Er dette bare et lotteri, eller handler det om genetik eller epigenetik?
Du har sikkert hørt vittigheden om, at berusede altid er heldige. De kan falde selv fra det tyvende gulv og ikke gå i stykker. Selvfølgelig kan dette være. Men vi lærer kun om denne sag fra de fulde, der overlevede. De fleste styrter sammen. Sådan er det med rygning.
Der er faktisk mennesker, der er mere tilbøjelige til for eksempel diabetes på grund af sukkerforbrug. Min veninde har været lærer i 90 år, og hun spiser sukker med skeer, og hendes blodprøver er normale. Men jeg besluttede at opgive slik, for mit blodsukker begyndte at stige.
Hvert individ er forskelligt. Det er det, genetik er nødvendig for - et solidt fundament, der holder hele livet i form af DNA. Og epigenetik, som gør det muligt for dette meget ligetil genetiske grundlag at tilpasse sig sit miljø.
For nogle er dette genetiske grundlag sådan, at de i første omgang er programmeret til at være mere følsomme over for noget. Andre er mere stabile. Det er muligt, at epigenetik har noget at gøre med dette.
- Kan epigenetik hjælpe os med at skabe stoffer? For eksempel fra depression eller alkoholisme?
Jeg forstår ikke rigtigt hvordan. Der var en begivenhed, der ramte hundredtusinder af mennesker. De tog flere titusinder af mennesker, analyserede og fandt ud af, at efter det, med en vis matematisk sandsynlighed, har de noget, noget de ikke har.
Det er bare statistik. Dagens forskning er ikke sort og hvid.
Ja, vi finder interessante ting. For eksempel har vi forhøjede methylgrupper spredt gennem genomet. Og hvad så? Vi taler jo ikke om en mus, det eneste problematiske gen, vi kender på forhånd.
Derfor kan vi i dag ikke tale om at skabe et værktøj til målrettet indvirkning på epigenetik. Fordi det er endnu mere forskelligartet end genetik. For at påvirke patologiske processer, for eksempel tumorprocesser, undersøges der imidlertid i øjeblikket en række terapeutiske lægemidler, der påvirker epigenetik.
- Er der nogen epigenetiske præstationer, der allerede bruges i praksis?
Vi kan tage din kropscelle, som hud eller blod, og lave en zygotecelle ud af den. Og fra det få dig selv. Og så er der kloning af dyr - det er trods alt en ændring i epigenetik med uændret genetik.
- Hvilket råd kan du give læserne af Lifehacker som epigenetiker?
Lev for din fornøjelse. Du kan kun lide at spise grøntsager - spis kun dem. Hvis du vil have kød, så spis det. Det vigtigste er, at det beroliger og giver dig håb om, at du gør alt rigtigt. Du skal leve i harmoni med dig selv. Og det betyder, at du skal have din egen individuelle epigenetiske verden og kontrollere den godt.
Læs også🧐
- "Jeg kan fjerne varme gryder fra komfuret, og om vinteren fryser mine hænder ikke": interview med cyborg Konstantin Deblikov
- "Hver af os har omkring hundrede ødelagte gener": et interview med bioinformatikeren Mikhail Gelfand
- "Vi var specielle længe før abeafstamning": Interview med neuroforsker Nikolai Kukushkin
- "Vær ikke bange for mad": interview med allergiker-immunolog Olga Zhogoleva
Forskere har navngivet de karakteristiske symptomer på delta -stammen af coronavirus. De adskiller sig fra den sædvanlige COVID-19
Det autoritative videnskabelige tidsskrift Nature skrev om sikkerheden og effektiviteten af "Sputnik V"
Forskere har vist en prototype af en beskyttelsesmaske, der kan teste for coronavirus